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Rhizinus Blatt grün rot Ricinus communis

Ricinus blatt Frucht rot Ricinus communis

Wunderbaum Rizinus Blatt Blüte Frucht rot Ricinus communis

Beschreibung von Ricin

Rizin oder Ricin ist ein äußerst giftiger Eiweißstoff Protein aus den Samenschalen des Wunderbaums Ricinus communis aus der Familie der Wolfsmilchgewächse. Es ist eines der giftigsten Proteine, die in der Natur vorkommen. Chemisch ist das Protein Rizin ein Lektin, das aus einer zellbindenden und einer giftigkeitsvermittelnden Komponente besteht. Seine Giftigkeit wird auf eine Hemmung der eukaryotischen Proteinbiosynthese zurückgeführt.
Gelangt das Gift in den menschlichen Organismus, so bringt es die kontaminierten Zellen zum Absterben. Für eine tödliche Vergiftung eines Erwachsenen sollen 0,25 Milligramm isoliertes Rizin oder zwei bis vier Samenkörner genügen, bei Kindern entsprechend weniger. Hier kann, je nach Alter und Konstitution, schon ein halbes Samenkorn tödlich wirken. Allerdings wird auch berichtet, dass selbst nach Einnahme von 40 bis 60 Samen eine Überlebenschance besteht. Dabei kommt es darauf an, zu welchem Zeitpunkt das Erbrechen einsetzt.
Rizin ist in der Kriegswaffenliste des deutschen Kriegswaffenkontrollgesetzes aufgeführt.

Vorkommen
Rizin kommt in den Schalen der bohnenähnlichen Samen des Wunderbaums vor. Der Rizingehalt in den Samen liegt bei etwa 1 bis 5 Prozent. In dem ebenfalls aus den Samen gewonnenen Rizinusöl ist Rizin durch Extraktion und Hitzeinaktivierung entfernt.

Gewinnung
Rizin kann aus den Nebenprodukten der Rizinusölherstellung gewonnen werden. In der wässrigen Phase der Rizinusölextraktion liegt der Rizingehalt bei etwa fünf bis zehn Prozent. Rizin wird jedoch inaktiviert, wenn die Extraktion, wie üblich, unter Anwendung von Hitze erfolgt.
Üblicherweise erfolgt die Extraktion von Rizin aus den Rückständen der Ölgewinnung, nach kaltem Auspressen und Abtrennen des Öls. Wie in einer Patentschrift der US Army beschrieben, kann Rizin aus dem Rückstand im schwach sauren pH-Bereich extrahiert und bei pH 7 mit einer gesättigten Kochsalz- oder Natriumsulfat-Lösung gefällt werden. Aus dem Niederschlag kann das Endprodukt vom Fällungsmittel mit Hilfe von Tetrachlorkohlenstoff getrennt werden. Allerdings ist davon auszugehen, dass mit Hilfe dieses Herstellungsverfahrens bestenfalls ein Proteingemisch und kein reines, intaktes Rizin erhalten wird. Alternativ dazu kann Rizin mit Hilfe chromatographischer Verfahren isoliert und aufgereinigt werden. Nach Abtrennung der Fettfraktion wird Rizin mit Hilfe verdünnter Essigsäure extrahiert und mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung gefällt. Eine Gelfiltration erlaubt zum einen die Abtrennung anderer Proteine und zum anderen die Trennung der Rizinuslectine in Rizin und Rizinusagglutinin.
Alternativ dazu kann vollständig biologisch aktives, rekombinantes Rizin mit Hilfe gentechnisch veränderter Tabakzellen gewonnen werden. .

Biochemie

Biochemische Eigenschaften
Rizin ist ein wasserlösliches, lipidunlösliches und hitzeempfindliches Protein. Strukturell ist es ein heterodimäres, globuläres Glycoprotein mit einem Molekulargewicht von 60 bis 65 kDa. Es besteht aus zwei verschiedenen Polypeptidketten, der A- und der B-Kette mit Molekulargewichten von etwa 32 bzw. 34 kDa, die durch eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sind. Die A-Kette besitzt charakteristische α-Helix- und β-Faltblattstrukturen und fungiert als N-Glycosidase. Die B-Kette ist eine Lektineinheit ohne ausgeprägte Sekundärstrukturen. In seiner Struktur ähnelt Rizin dem Abrin der Paternostererbse.

Biosynthese
Rizin wird im Endosperm der Samen des Wunderbaums gebildet. Das primäre Produkt der Proteinbiosynthese ist ein aus 576 Aminosäuren bestehendes Präkursorprotein, das aus einer Signalpeptidsequenz Aminosäuren 1 – 35, der A-Kette Aminosäuren 36 – 302, einem Linker Aminosäuren 303 – 314 und der B-Kette Aminosäuren 315 – 576 besteht. Die Signalpeptidsequenz sorgt für einen Transport ins endoplasmatische Reticulum. Nach Abspaltung der Signalpeptidsequenz wird das Proprotein im endoplasmatischen Reticulum glycosyliert. Zwischen den Cysteinen 294 und 318 wird mit Hilfe einer Disulfidisomerase eine Disulfidbrücke eingefügt. Eine weitere Glycosylierung erfolgt im Golgi-Apparat. Nach dem Weitertransport in die Vakuolen wird das Proprotein durch eine Endopeptidase zum fertigen Rizin gespalten.

Toxikologie

Wirkungsweise Toxikodynamik
Rizin gehört zur Gruppe der Ribosomeninaktivierenden Proteine RIP des Typs 2 RIP-II. Seine toxische Wirkung ist auf einen mehrstufigen Prozess zurückzuführen, welcher eine Zellbindung, einen Transport durch die Zelle, eine Aktivierung im endoplasmatischen Reticulum und letztlich eine fatale Hemmung der Proteinbiosynthese einschließt.
Die B-Kette des Rizins, welche die Lectinfunktion trägt, ermöglicht die Bindung an die Zelloberfläche. Die Bindung erfolgt unspezifisch an endständige N-Acetylgalactosaminreste oder 1,4-verknüpfte Galactoseeinheiten von Glycoproteinen und Glycolipiden. Zusätzlich kann Rizin über seine Glykanketten an Zellen, die den Mannoserezeptor tragen, binden. Unter experimentellen Bedingungen gelangen so bis zu 100 Millionen Rizinmoleküle an die Oberfläche einer Zelle. Das an der Zelloberfläche gebundene Rizin wird durch Endozytose in die Zelle aufgenommen. Über Endosomen, in denen es dank seiner pH-Beständigkeit und seiner enzymalen Resistenz nicht abgebaut wird, gelangt die Einheit aus A- und B-Kette über den Golgi-Apparat rückläufig in das endoplasmatische Reticulum. Die zunächst von der B-Kette in ihrer Funktion blockierte A-Kette wird im endoplasmatischen Reticulum durch Spaltung der zwischen den beiden Ketten liegenden Disulfidbrücke unter Mithilfe einer Disulfidisomerase freigesetzt. Mit Hilfe von Chaperonen gelangt die A-Kette schließlich ins Zytosol.
Die in das Zytoplasma eingedrungene A-Kette, oder Ricin A ist eine Glycosidase, die Ribosomen inaktiviert. Die genaue Wirkung besteht in der Abspaltung des Adenin 4324 der 28S-RNA der Ribosomen.Diese Depurinierung bewirkt zum einen, dass die Bildung des Initiationskomplexes während der Translationsinitiation beeinträchtigt wird – es erfolgt eine starke Verlangsamung dieses Vorgangs der Translation auf ein Sechstel der sonst üblichen Geschwindigkeit. Adenin 4324 ist auch für die Bindung der Elongationsfaktoren notwendig. Daher wird zum anderen der Translokationsschritt während der Elongation unterbunden.
Wegen ihrer zytostatischen Eigenschaften, also einer wachstumshemmenden Wirkung auf Zellen, werden Toxine vom Typ des Rizins inzwischen vermehrt auf ihre Eignung als Therapeutika bei Tumoren untersucht.

Toxikokinetik
Für Rizin liegen nur wenige, zumeist tierexperimentelle toxikokinetische Daten vor. Die Übertragbarkeit auf den Menschen ist zum Teil beschränkt. Toxikologisch ist die Aufnahme von Rizin nach Injektion, nach Inhalation und nach oraler Aufnahme von Relevanz. Nach einer Injektion, sofern sie nicht zum Tod führt, wird der größte Teil des Rizins innerhalb von 24 Stunden über den Urin ausgeschieden. Als ein Protein verfügt Rizin über eine nur sehr geringe orale Bioverfügbarkeit. Daher liegt beispielsweise bei Mäusen die letale orale Dosis um den Faktor 1000 höher als die letale Dosis nach Injektion oder Inhalation. Die Toxizität von Rizin nach Inhalation hängt entscheidend von der Partikelgröße ab. Die toxischen Effekte sind zudem nach Inhalation auf die Atemwege beschränkt. Eine systemische Aufnahme nach Inhalation spielt keine Rolle.

Vergiftungsfolgen
Da Rizin meist versehentlich durch den Verzehr von Rizinus-Samen aufgenommen wird, werden vor allem Zellen des Verdauungstraktes in Mitleidenschaft gezogen Magen, Darm, Leber, Nieren. Letztlich führt eine Vergiftung mit Rizin auch zu einer Zerstörung der roten Blutkörperchen. Nach der Aufnahme einer tödlichen Dosis tritt der Tod nach 36 bis 72 Stunden ein.
Nach einer Latenzzeit von mehreren Stunden bis Tagen können folgende Symptome auftreten: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Schwäche, Tachykardie, Abdominalschmerzen und akuter Flüssigkeitsverlust. In schweren Fällen kommen Mydriasis, Krämpfe an Händen und Beinen, Fieber sowie die Symptome einer Lebernekrose und eines akuten Nierenversagens dazu. Der Tod erfolgt durch Lähmung medullärer Zentren, besonders des Atemzentrums.
Das Gift kann auch inhaliert als Aerosol eingeatmet oder injiziert werden. Die Symptome ändern sich dementsprechend: Lungenödem und Atemstillstand beziehungsweise schwere Lähmungen sind die Folge.

Symptome
Etwa vier bis acht Stunden nach dem Verzehr der Samen:

  • starke Schleimhautreizung unter anderem Brennen in Mund und Rachen
  • nach Resorption Änderung der Syntheserate von essentiellen Enzymen
  • Schädigung von Niere, Leber, Magen und Darm
  • hohes Fieber
  • Übelkeit
  • Erbrechen bis blutiges Erbrechen
  • blutiger Durchfall
  • Kolik
  • Kreislaufkollaps, Herzrhythmusstörungen, Blutdruckabfall
  • Leukozytose charakteristisch

Der Tod tritt üblicherweise durch Kreislaufversagen etwa zwei bis drei Tage nach der Vergiftung ein. Ein agglutiniertes Protein führt zum Verklumpen der roten Blutkörperchen. Es ist kein Gegengift bekannt. Laut Challoner und McCarron enthält die Literatur 424 Fälle von Rizinvergiftung, von denen unbehandelt 8%, behandelt sogar nur 0,4% tödlich endeten.

Erste Hilfe

  • Aktivkohlepulver
  • in der Klinik: sofortige Magenspülung

Gegen eine Vergiftung mit Rizin gibt es zurzeit noch kein Antidot. In der Entwicklung befinden sich Substanzen, von denen eine bis zu 49 Prozent der dem tödlichen Gift ausgesetzten Mäuse schützte. Rizin-Gegenmittel gesucht: Neuer Schutz vor dem Supergift.
Die Substanz Retro-2 muss allerdings vor der Aufnahme des Giftes verabreicht werden und kann daher nicht als Antidot nach einer Vergiftung eingesetzt werden.

Analytik
Die zuverlässige Analytik von Rizin in unterschiedlichen Matrices setzt eine adäquate Probenvorbereitung voraus und kann sowohl durch spezifische Immunassays als auch durch den Einsatz der HPLC-Massenspektrometrie-Kopplung erfolgen. Eine weitere ergänzende Verfahrensweise in der Analytik ist der zuverlässige Nachweis von Ricinin als Biomarker durch die Gaschromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung.

Gebrauch als Biowaffe
Während des Ersten Weltkriegs wurde Rizin von den Vereinigten Staaten von Amerika auf sein militärisches Potential hin untersucht.
Es wurde einerseits die Beschichtung von Munition oder Sprengkörpern und andererseits die Verbreitung des Giftes als Staub in Erwägung gezogen. Die Verbreitung des Giftes über eine Staubwolke konnte nicht ausreichend entwickelt werden und die Verwendung von Rizin in Kriegswaffen hätte die Haager Landkriegsordnung verletzt. So ging der Erste Weltkrieg vorüber, bevor die Vereinigten Staaten in der Lage waren, Waffen mit Rizin herzustellen.
Kanada und die Vereinigten Staaten untersuchten während des Zweiten Weltkrieg die Verwendung von Rizin in Streumunition. Obwohl bereits Pläne für die Massenproduktion vorlagen und mehrere Feldexperimente mit verschiedenen Bomblets durchgeführt wurden, kam man zu dem Schluss, dass der Einsatz von Phosgen wirtschaftlicher sei. Diese Schlussfolgerung basierte auf dem Vergleich der entwickelten Waffen und nicht auf der Grundlage der Giftigkeit der eingesetzten Stoffe. Das Interesse an Rizin hielt noch für eine kurze Zeit über den Zweiten Weltkrieg hinaus an, versiegte aber mit dem Beginn der Forschung an Sarin durch das Chemical Corps der U.S. Army. Rizin fällt sowohl unter die Biowaffenkonvention von 1972, als auch unter die Chemiewaffenkonvention von 1997 und ist dort als Substanz aufgelistet, die selbst als Bio- oder Chemiewaffe eingesetzt werden kann oder bei der Herstellung solcher Waffen verwendet wird …

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